À l’heure où est lancé le Plan Cancer, l’un des trois grands chantiers du quinquennat présidentiel (avec la sécurité routière et l’intégration des personnes handicapées dans la société), l’Institut Curie, en associant une approche scientifique multidisciplinaire, la recherche clinique et la prise en charge intégrée du patient, entend être un acteur majeur de la cancérologie française.
Il y a presque un siècle, l’année 1909 voyait la naissance de l’Institut du Radium, un grand laboratoire construit par l’université de Paris et l’Institut Pasteur pour Marie Curie. Il comprenait deux sections : l’une, sous la direction de Marie Curie était dédiée aux recherches en physique et chimie, tandis que l’autre, dirigée par le Dr Claudius Regaud se consacrait à l’étude des effets biologiques et médicaux de la radioactivité. En 1920, grâce à une donation du docteur Henri de Rotschild, la création de la Fondation Curie, reconnue d’utilité publique l’année suivante, permet de développer la composante thérapeutique et de recevoir des patients. Dès les années 1920, s’organise à la Fondation une nouvelle discipline : la radiothérapie. Plus tard, en 1965, le premier dispensaire est remplacé par une polyclinique de huit étages tandis que les activités de recherche s’étendent au campus d’Orsay. C’est en 1970 que l’Institut du Radium et la Fondation Curie fusionnent pour former l’Institut Curie.
Actuellement, plus de 1 650 personnes y travaillent, dont 1 000 à l’hôpital. Pluridisciplinarité, transfert rapide des progrès scientifiques aux patients, valorisation et partenariats avec l’industrie sont les points forts mis en avant par l’institut.
La cellule sous l'oeil de biologistes, chimistes et physiciens
Le pôle recherche a pour objectif de comprendre le processus de la cancérisation : comment une cellule devient-elle maligne et provoque-t-elle la formation d’une tumeur ? Pour élucider le fonctionnement des cellules saines et cancéreuses, un pôle de biologie cellulaire, qui constitue aujourd’hui le plus grand centre européen dans ce domaine, a été créé à l’Institut Curie en 1995. Il interagit avec les autres secteurs de la recherche menée à l’Institut Curie.
Ainsi, dans les 12 laboratoires associés au CNRS ou à l’INSERM, situés sur les campus d’Orsay et de Paris, la recherche se décline selon sept axes prioritaires. Biologie cellulaire, biologie du développement et signalisation cellulaire se penchent sur l’activité de la cellule. Génétique humaine et génotoxicologie examinent les altérations du génome dues à l’hérédité ou à des agents extérieurs. La physicochimie du vivant étudie les assemblages de molécules qui interviennent dans le trafic intracellulaire, la mobilité ou l’adhésion des cellules, tandis qu’en utilisant des instruments physiques et des techniques d’imagerie, la biophysique moléculaire étudie les relations entre la structure et la fonction des molécules biologiques. Enfin, la pharmacochimie vise à synthétiser des molécules agissant sélectivement sur les cellules cancéreuses.
Mettant en avant la continuité avec la démarche de ses fondateurs, l’Institut Curie favorise le développement des interfaces entre ces axes de recherche relevant de disciplines distinctes. Comme le souligne Daniel Louvard, directeur de la Recherche, « l’Institut Curie a orienté ses choix stratégiques pour développer les recherches de l’ère post-génomique et exploiter les nouvelles connaissances au bénéfice des malades », des domaines qui impliquent de plus en plus d’échanges interdisciplinaires (1).
Ces collaborations sont également facilitées par des effectifs plus restreints que dans d’autres organismes de recherche. Ainsi, commente Florence Lazard, directrice de Valorisation et des Relations industrielles, « 650 personnes travaillent en recherche à l’Institut Curie, c’est une taille critique intéressante, qui allie interdisciplinarité et orientation cancer. »
Radiologie et radiothérapie une révolution médicale
Ayant découvert un nouveau type de rayons, qu’il appelle X, symbole de l’inconnu, le physicien allemand Wilhelm Rôntgen, réalise en 1895 la première radiographie - celle de la main de sa femme. En France, Antoine Béclère sera l’un des pionniers de la radiologie, utilisant les radiographies pulmonaires pour diagnostiquer la tuberculose dès 1897. Mais des praticiens ont très vite pensé à un autre usage des rayons X. En 1896, un mois seulement après la communication de Rôntgen à la Société de Physique de Würzburg, un médecin américain, Emil Grubbe, tente le premier traitement par rayons sur une patiente en rechute après traitement chirurgical d’un cancer du sein. La première guérison d’un cancer, attestée par deux radiographies prises à 30 ans d’intervalle, date de 1899.
La portée des radiations émises par les tubes à rayons X étant relativement faible, le Dr Regaud met au point des « bombes au radium », utilisant l’élément radioactif découvert en 1898 par Pierre et Marie Curie. Ces conteneurs, percés pour diriger le rayonnement vers la tumeur, seront utilisés en radiothérapie externe jusque dans les années 1940-1950. Quant aux premières « curiethérapies », elles sont réalisées avec des tubes ou aiguilles « de radium », implantés ou placés dans des cavités naturelles proches de la tumeur. Le radium sera ensuite remplacé par des radioéléments artificiels, découverts en 1936 par Irène et Frédéric Joliot-Curie. Ces sources miniaturisées étaient aussi plus sûres, notamment pour le manipulateur.
Dans l’intervalle en effet, les risques de la radioactivité sont apparus, avec les premiers cas de radioleucémie déclarés chez des chercheurs et médecins utilisant la radioactivité ; Marie Curie et sa fille Irène sont ainsi mortes des suites de leur exposition répétée et sans protection aux rayonnements. C’est bien le paradoxe de la radioactivité : si une exposition non maîtrisée à de fortes doses présente un risque de dérèglement cellulaire, en revanche lorsque les rayons sont utilisés de façon ciblée et contrôlée, ils peuvent permettre de détruire les tissus cancéreux. La radiothérapie est une discipline actuellement très bien paramétrée. Les traitements peuvent être ainsi optimisés en modulant doses et rayonnements en fonction de la radiosensibilité individuelle des patients et des caractéristiques de la tumeur (hypoxie, cinétique de prolifération, radiorésistance).
Une synergie entre recherche et clinique
« Le transfert technologique entre la recherche et l’hôpital représente la condition essentielle pour assurer le passage du concept à la pratique », souligne Florence Lazard. Cette synergie, qui existe naturellement du fait de la proximité des laboratoires de recherche avec l’hôpital, est renforcée par l’extension du Département de transfert et de développement pré-clinique et par les programmes transversaux ».
Le Département de transfert et de développement pré-clinique, cogéré par la Section Médicale et la Section Recherche, et les « programmes incitatifs et coopératifs » (PIC), conçus pour être des passerelles entre l’hôpital et les unités de recherche, favorisent le développement d’innovations qui soient rapidement transposables à la pratique clinique. Les thématiques de ces programmes vont de la détection précoce des métastases à l’angiogenèse en passant par l’immunothérapie.
L’Institut Curie met ainsi une recherche de pointe au service de l’oncologie, en innovant sur tous les plans de la démarche thérapeutique : de l’imagerie médicale et de son traitement informatique à la chirurgie, où les praticiens s’efforcent de trouver des stratégies conservatrices, en passant par le plateau technique de radiothérapie, « l’un des plus importants d’Europe », avec simulateurs et logiciels de dosimétrie très élaborés. Le centre de protonthérapie d’Orsay, doté d’un synchrocyclotron construit en 1954 par Irène et Frédéric Joliot-Curie est actuellement consacré au traitement des mélanomes de l’oeil et des tumeurs de la base du crâne qui échappent à toute autre intervention thérapeutique.
La biologie moléculaire et la génétique jouent un rôle prédictif, grâce à la connaissance de plus de 30 gènes dont l’altération est liée à une susceptibilité aux cancers. Le Service de génétique oncologique effectue environ 500 consultations et 200 analyses par an, principalement dans le cas de prédispositions aux cancers du sein ou de l’ovaire. Pour pouvoir bénéficier de ces tests, il faut que l’histoire familiale de la patiente évoque une transmission héréditaire. Une consultation dédiée au rétinoblastome, une tumeur cancéreuse qui touche la rétine du nourrisson et du jeune enfant, a été ouverte en 2000. Connaître le génotype de l’enfant peut lui éviter une surveillance très lourde ou au contraire, permettre une prise en charge précoce.
Les progrès en immunologie ont ouvert une voie d’avenir : l’immunothérapie anti-tumorale ou vaccination anticancéreuse. Cette démarche thérapeutique consiste à stimuler les réponses du système immunitaire du patient contre ses propres cellules cancéreuses pour qu’il les reconnaisse comme des corps étrangers et les élimine. Plusieurs stratégies sont développées par l’Institut Curie : une première consiste à vacciner les patients avec un vecteur viral recombinant qui exprime un antigène tumoral, accompagné d’une interleukine afin d’amplifier sa réponse immune. Deux études cliniques, réalisées avec 19 patientes atteintes de cancer du sein ont montré des réponses thérapeutiques partielles avec l’antigène tumoral MUC-1, fortement exprimé par les tumeurs du sein, et l’interleukine 2. Une autre approche repose sur des travaux de recherche de l’équipe de Christian Bonnerot et Sébastien Amigorena (Unité 520 Inserm, biologie cellulaire de l’immunité tumorale) montrant le rôle des exosomes pour initier des réponses anti-tumorales. Ces petites vésicules, sécrétées par les cellules dendritiques et contenant des antigènes tumoraux, sont utilisées dans des essais cliniques menés à l’Institut pour déclencher une réaction de rejet de la tumeur par l’organisme. En 2001, une douzaine de patients atteints de mélanome métastatique ont été « vaccinés », par des exosomes dans le cadre d’un essai de phase I.
Les premiers résultats prometteurs conduisent aujourd’hui à la mise en place d’un essai de phase II dans le traitement du mélanome qui portera sur 60 patients. Par ailleurs, deux essais de phase I vont prochainement tester l’efficacité de cette vaccination chez des patients atteints de cancers du col de l’utérus, du sein et du côlon. Enfin, un essai de phase I a démarré aux États-Unis pour le cancer du poumon.
La vaccination anti-tumorale par les cellules dendritiques elles-mêmes est également en développement et des essais sont en cours d’élaboration pour le mélanome choroïdien et le cancer du rein.
Pour lutter contre les phénomènes d’aplasie médullaire, c’est-à-dire de destruction des cellules hématopoïétiques, dus à certains traitements de radiothérapie ou de chimiothérapie intensifs, l’Institut Curie a développé l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques, l’injection de cellules souches périphériques et les autogreffes de moelle osseuse.
Dans un futur proche, d’autres techniques dérivées des connaissances en génétique et en immunologie devraient élargir le panel des thérapies disponibles. La pharmacogénomique contribuera à établir une « carte d’identité » des tumeurs et à suivre la réponse aux traitements l’immunothérapie spécifique, à utiliser la vaccination anti-tumorale ou des anticorps monoclonaux qui ciblent la tumeur ; enfin la génotoxicologie déterminera la sensibilité individuelle aux rayonnements ionisants pour mieux adapter les protocoles de radiothérapie.
L'accent mis sur la valorisation
La Direction de la Valorisation et des Relations avec l’industrie a été créée en janvier 2003 et confiée à Florence Lazard, qui relate : « Les relations industrielles et la valorisation sont devenues stratégiques pour deux raisons : d’une part, pour élargir le champ des bénéficiaires de la recherche, l’ensemble des patients doit en effet avoir accès à ces traitements de pointe, et, d’autre part, pour augmenter les ressources financières de l’Institut Curie. »
Depuis 1996, l’Institut Curie a constitué un portefeuille de brevets pris en copropriété avec le CNRS et/ou l’Inserm pour la plupart d’entre eux. À ce jour, 50 familles de brevets ont ainsi été déposées. Tous ont fait l’objet d’une extension, au moins au niveau européen et américain.
D’après Florence Lazard, « des actions incitatives spécifiques vis-à-vis des chercheurs pour encourager le dépôt de brevets sont en cours, et les scientifiques travaillent déjà beaucoup dans l’optique de la compréhension des mécanismes de la cancérisation. Du fait de l’environnement hospitalier, ils ont le réflexe de se demander à quoi pourraient s’appliquer leurs découvertes. »
Des partenariats long terme avec l'industrie
« Si de nombreux accords de recherche ont déjà été conclus avec des industriels, souligne Florence Lazard, à présent, la démarche de l’Institut Curie est encore plus proactive, en étant force de proposition pour les entreprises ». Parmi les partenaires privilégiés de l’Institut Curie figurent les sociétés de biotechnologies : « ces sociétés font de la R & D de pointe et sont capables de faire mûrir rapidement une invention pour transférer les innovations aux groupes pharmaceutiques. C’est notamment le cas de l’alliance de l’Institut Curie avec Hybrigenics. »
En juin 2002, une aide en partie remboursable de 2,4 millions d’euros a été attribuée pour une durée de trois ans par le ministère de l’Industrie à un programme commun de recherche entre l’Institut Curie et la société Hybrigenics (voir encadré « Hybrigenics et le protéome »). Cette aide est allouée dans le cadre du réseau de recherche et d’innovation technologique GenHomme. « L’objectif de la collaboration avec Hybrigenics est d’identifier et de valider des cibles moléculaires de médicaments anticancéreux », a annoncé Daniel Louvard.
Donny Strosberg, PDG d’Hybrigenics, se félicite : « Notre collaboration fructueuse avec l’Institut Curie dure déjà depuis trois ans. Cette alliance entre deux types de structures est exemplaire. » Au niveau scientifique, elle rassemble plus largement des laboratoires du CNRS, de l’Inserm, du Collège de France, des Instituts Cochin, Monod et Pasteur et d’universités britanniques et américaines. Trente-deux équipes sont impliquées sur 27 projets et plusieurs publications sont en cours. Ressources et résultats sont partagés, ainsi, selon Daniel Louvard : « Les tests diagnostiques et les outils thérapeutiques qui seront développés feront l’objet de brevets et de publications conjointes. » Parallèlement, l’Institut Curie a développé des relations avec les grands groupes pharmaceutiques. Si de nombreux contrats sont établis dans le cadre d’essais cliniques (plus de 120 essais sont conduits chaque année impliquant au moins 500 malades), l’Institut Curie s’attache désormais à nouer des partenariats plus en amont et plus durables avec les entreprises pharmaceutiques.
Ainsi, l’Institut Curie a initié fin 2000 un contrat d’envergure avec le groupe AstraZeneca qui porte sur la compréhension de la progression tumorale dans les cancers du sein et de la vessie. Établi sur trois ans, ce partenariat concerne l’équipe de Jean-Paul Thiery, « Morphogenèse cellulaire et progression tumorale », en collaboration avec le Département de transfert et de développement pré-clinique et les départements hospitaliers.
Basé sur l’utilisation des puces à ADN, ce programme a pour objectif d’établir la « carte d’identité » de chaque type de tumeur afin de découvrir de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques, et de prédire les réponses aux chimiothérapies et radiothérapies.
Il s’agit également d’identifier de nouvelles cibles liées à des évènements moléculaires importants dans la progression tumorale. Grâce aux analyses comparatives d’un grand nombre de tumeurs et à des approches biostatistiques et bio-informatiques nouvelles, les équipes de l’Institut Curie contribueront à la validation des cibles, ce qui permettra à AstraZeneca d’engager un programme de sélection de nouveaux médicaments anticancéreux.
« Dans cette stratégie proactive avec l’industrie, l’Institut Curie dispose d’un atout considérable : son Département de transfert et de développement pré-clinique, avec sa « tumorothèque » et ses platesformes technologiques », déclare Florence Lazard. « Les collaborations avec d’autres centres de recherche ou des industriels qui souhaitent y avoir accès se font sous forme d’accords contractuels, en échange de certains droits, de résultats ou de partage de propriété industrielle ».
Enfin, plusieurs créations de start-up sont actuellement à l’étude. « Chaque projet sera géré au cas par cas, l’Institut Curie pouvant proposer des projets aussi bien en développement de médicaments, en imagerie ou en outils diagnostiques », indique la directrice de la valorisation.
Hybrigenics et le protéome
Hybrigenics, start-up fondée en 1997, est spécialisée en protéomique fonctionnelle et découvre et valide des cibles thérapeutiques et des ligands correspondants. La société réalise des cartes d’interactions protéiques chez l’homme en s’aidant notamment de celles établies chez la drosophile, qui partage avec notre espèce de nombreuses voies métaboliques. Hybrigenics a ainsi déterminé les partenaires protéiques de l’oncogène de la famille Ras, le plus fréquemment muté dans les cancers humains.
Comme l’explique Jacques Camonis, chercheur à l’Institut Curie, cofondateur et membre du conseil scientifique d’Hybrigenics et coordonnateur du programme de recherche commun : « Élargir le cercle des interactions permet d’identifier les partenaires de la protéine mutée dans les cellules cancéreuses. Celles-ci peuvent constituer de meilleures cibles thérapeutiques que la protéine en cause : c’est le cas des enzymes qui peuvent être inactivées par une drogue. »
Vers un traitement personnalisé
Selon le rapport publié début 2003 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC), le cancer a provoqué 12 % des 56 millions de décès dans le monde en 2000. « Si le défi est grand, les enjeux sont d’ores et déjà connus, déclare Daniel Louvard. Dans la décennie à venir, nous pourrons établir la carte d’identité de chaque tumeur, obtenir un diagnostic considérablement affiné et par conséquent, proposer des traitements « à la carte » pour chaque patient », déclare Daniel Louvard.
Pour l’Institut Curie, la continuité entre la recherche et les traitements permettra ainsi de proposer aux patients des thérapies anticancéreuses « sur-mesure ».